艾滋病毒耐药性

2025年11月25日

重要事实

  • 多替拉韦(Dolutegravir)是世卫组织推荐的一线和二线抗逆转录病毒治疗的核心药物，对该药物的获得性耐药性的出现率可能超出预期，特别是在先前接受过大量治疗的人群中。
  • 尽管出现了耐药性，但多替拉韦仍是一种非常有效的艾滋病毒治疗药物，如果坚持治疗，90%以上患者可实现持续的病毒抑制。
  • 对多替拉韦的耐药性突出表明迫切需要实施标准化调查，以确定对多替拉韦的耐药突变的流行率和模式及其相关的临床决定因素。
  • 随着以多替拉韦为基础的抗逆转录病毒治疗的使用规模扩大，务必保持警惕，在新诊断感染艾滋病毒的婴儿中预防和监测艾滋病毒耐药性。
  • 在使用口服替诺福韦进行暴露前预防治疗期间感染艾滋病毒的个体中，对替诺福韦出现耐药性的比率较低。然而，如果是在未获诊断的急性艾滋病毒感染期间启动含替诺福韦的暴露前预防治疗，对替诺福韦出现耐药性的比率则会增至10倍以上。
  • 为遏制艾滋病毒耐药性，应当：提供最佳抗逆转录病毒药物；持续照护患者并确保其坚持治疗；增加获得和使用病毒载量检测的机会；并在确认治疗失败的情况下迅速转换治疗方案。

概述

过去十年里，世界见证了在使用抗逆转录病毒疗法方面的空前增加，这种疗法挽救了数千万艾滋病毒感染者的生命。截至2024年12月底，有3160万人在接受抗逆转录病毒治疗，高于2010年的770万人(1)。目前世卫组织推荐的基于多替拉韦的一线治疗方案疗效显著：来自低收入和中等收入国家的项目证据显示，95%以上持续接受治疗的成年患者可在治疗的6至24个月内实现病毒抑制(2)。

然而，随着艾滋病毒药物使用的增加，出现了艾滋病毒耐药性。艾滋病毒耐药性是由艾滋病毒基因结构变化引起的，这种变化影响到药物阻止病毒复制的能力。

问题的范围

由于耐药病毒的出现，所有抗逆转录病毒药物，包括较新药物类别的抗逆转录病毒药物，都有部分或完全失效的风险。对艾滋病毒耐药性的监测为各国提供了证据，可用于优化患者和人群层面的治疗结果。因此，世卫组织建议各国定期对不同人群，包括成人、儿童和青少年以及接受暴露前预防治疗但仍确诊感染艾滋病毒的人等，进行艾滋病毒耐药性调查。

世卫组织《2024年艾滋病毒耐药性简短报告》概述了最新信息，重点关注在使用整合酶链转移抑制剂预防和治疗艾滋病毒时代的艾滋病毒耐药性。

获得性艾滋病毒耐药性

抑制病毒载量是艾滋病毒治疗的目标，可大大有助于防止艾滋病毒耐药性的出现。当病毒载量得到抑制并得到保持时，不太可能出现耐药艾滋病毒。

正如世卫组织《2024年艾滋病毒耐药性简短报告》所述，关于艾滋病毒对多替拉韦出现耐药性的全球数据仍然有限；然而，在已发表的队列研究中，多达4.8%未实现病毒抑制的参与者出现了对多替拉韦的耐药情况。最近由美国总统防治艾滋病紧急救援计划支持在4个低收入和中等收入国家开展了研究并报告了在接受基于多替拉韦的抗逆转录病毒治疗的个体中对多替拉韦的耐药比率估计值：可检测到的病毒血症从接受抗逆转录病毒治疗至少9个月而病毒尚未得到抑制的人群中的3.9%到先前接受过大量治疗的人群中的19.6%不等。南非的一项模型研究预测，如果不采取缓解措施，艾滋病毒对多替拉韦的耐药性将迅速增加，从2023年的18%上升到2035年的42%，并可相应导致基于多替拉韦的抗逆转录病毒治疗失败(3)。

需要从所有区域的国家获得更多来自获得性艾滋病毒耐药性标准化调查和纵向观察队列研究的数据，以便更深入地了解接受基于多替拉韦的抗逆转录病毒治疗方案的个体中出现耐药性的风险因素和模式。

世卫组织建议各国采用基于病毒载量的实验室方法、基于抗逆转录病毒治疗的临床方法或基于哨点的调查方法，对接受抗逆转录病毒治疗的成人、儿童和青少年进行获得性艾滋病毒耐药性常规监测。采用哪种方法取决于国家病毒载量检测覆盖率，个人数据去识别化人口统计信息的可用性以及资金。

治疗前艾滋病毒耐药性

有些人在开始治疗之前就发现具有耐药性。这种耐药性可能是在感染时传播的，也可能是在以前的治疗过程中获得的。

世卫组织建议对开始或重新开始抗逆转录病毒治疗的成人和开始抗逆转录病毒治疗的初治婴儿进行艾滋病毒耐药性监测，以供在选择一线最佳治疗方案时进行参考。

根据世卫组织《2024年艾滋病毒耐药性简短报告》，11个国家向世卫组织报告了开始抗逆转录病毒治疗的成年人在治疗前对多替拉韦的耐药率数据。只有一个国家检测到对多替拉韦的极低耐药率(0.2%)，并归因于罕见的非多态性整合酶突变。然而，这些调查是在这些国家采用多替拉韦之前或过渡初期进行的，因此无法提供证据证明，随着继续扩大和维持基于多替拉韦的抗逆转录病毒治疗，在开始或重新开始抗逆转录病毒治疗的人群中不存在对多替拉韦的耐药情况。

在以前没有使用过抗逆转录病毒药物情况下开始接受抗逆转录病毒治疗的个体中，治疗前即对利匹韦林(rilpivirine)耐药的比率从2016年塔吉克斯坦的0.0%（95%置信区间：0.0%-9.4%）到斯威士兰的16.6%（95%置信区间：11.2%-24.0%）不等。这些数据表明，如果将利匹韦林与卡博特韦(cabotegravir)联合用作长效抗逆转录病毒治疗，在某些情况下需要进行治疗前艾滋病毒耐药性检测，以识别未对利匹韦林产生耐药性的患者，因为治疗前对利匹韦林的耐药突变是接受长效卡博特韦与利匹韦林联合治疗的患者无法抑制病毒载量的危险因素。

迄今为止，评估婴儿采用含多替拉韦的治疗方案后出现艾滋病毒耐药情况的国家调查数据非常有限。记录在案的一例多替拉韦耐药病例是一名未接受过治疗的婴儿，其母亲曾接受基于多替拉韦的抗逆转录病毒治疗(4)。该病例突出表明要加强婴儿监测工作并确保在妊娠和哺乳期间有效控制母亲的高病毒载量，以预防耐药艾滋病毒株传播。

在以多替拉韦为基础进行抗逆转录病毒治疗的时代，对新确诊感染艾滋病毒的初治婴儿进行艾滋病毒耐药性监测仍然非常重要，需要加速实施这些调查。此外，有效管理孕妇和哺乳期妇女的高病毒载量对于防止将艾滋病毒传播给婴儿至关重要。

预防艾滋病毒的暴露前预防治疗

很多生活在据认为艾滋病毒暴露风险高的环境中的人通过服用药物来减少感染这种疾病的机会。世卫组织建议将暴露前预防治疗作为预防艾滋病毒的一种补充选择。

在接受暴露前预防治疗的人员中很少发生艾滋病毒感染情况。不过，在尽管使用了暴露前预防药物但仍然感染了艾滋病毒的人员中，出现耐药性是常见现象。由于用于暴露前预防和治疗的抗逆转录病毒药物之间出现耐药性重叠，这可能会减少可供选择的艾滋病毒治疗方案。

根据世卫组织《2024年艾滋病毒耐药性报告》中公布的一篇文献综述，2020年至2023年期间报告了在临床环境中通过口服含替诺福韦的暴露前预防药物而出现的310例血清转化病例，其中20%对替诺福韦或拉米夫定产生耐药性，如果在未得到诊断的感染期间开始使用暴露前预防药物，则耐药率将高至10倍以上。

长效暴露前预防治疗方案，如卡博特韦(cabotegravir)和来那卡帕韦（lenacapavir），是艾滋病毒预防领域的重要进展。长效卡博特韦每两个月服用一次，非常有效。然而，使用长效卡博特韦期间感染艾滋病毒的个体可能携带对多替拉韦的耐药病毒，多替拉韦是世卫组织首选抗逆转录病毒治疗方案的关键组成部分(5)。相比之下，来那卡帕韦每六个月服用一次，如果发生突破性感染，预计不会对当前世卫组织推荐的治疗方案产生交叉耐药性。大多数已知的与来那卡帕韦相关的耐药性突变也会降低复制能力，从而限制其持续传播的可能性(6)。虽然这两种产品都可能出现耐药性突变，但在按处方使用长效暴露前预防药物时，艾滋病毒感染仍然极其罕见。

关于达匹韦林阴道环，三期试验发现达匹韦林阴道环试验组与安慰剂对照组在对非核苷类逆转录酶抑制剂的耐药性方面无显著差异。由于吸收率低，似乎不太可能出现全身性耐药，但不能排除生殖道内出现耐药性的可能。

为了监测用于治疗和预防的艾滋病毒药物的有效性，世卫组织建议各国开展具有全国代表性的调查，以监测开始治疗的人员、接受治疗的人员以及使用暴露前预防药物仍感染了艾滋病毒的人员之间的艾滋病毒耐药性水平。

世卫组织的反应

最大限度地减少艾滋病毒耐药性的出现和传播是更广泛的全球应对抗微生物药物耐药性的一个关键方面。世卫组织新发布的《2026–2030年艾滋病毒、乙型和丙型肝炎及性传播感染耐药性综合行动框架》为预防、监测和应对这些疾病领域的耐药性问题提供了统一路线图。

新框架以世卫组织先前的《2017-2021年艾滋病毒耐药性全球行动计划》为基础，并与《2022-2030年期间全球卫生部门分别关于艾滋病毒、病毒性肝炎和性传播感染的战略》和抗微生物药物耐药性议程保持一致，列出了5项战略目标：

  1. 预防和应对：实施高影响力、以人为本的干预措施，以预防感染同时预防、检测和应对耐药性；
  2. 监测和监控：加强国家监控系统，利用常规数据评估服务质量，指导干预措施以预防耐药性；
  3. 研究与创新：缩小知识差距并促进研究，以开发和提供有效的工具来最大限度减少耐药性；
  4. 实验室能力：扩大健全的实验室系统，以监测治疗结果并开展耐药性监控；以及
  5. 治理与支持性机制：确保国家自主权、社区参与、协调行动和可持续筹资。

该框架强调开展综合性多部门行动，并支持各国将耐药性应对措施与更广泛的抗微生物药物耐药性战略和卫生系统强化工作相结合。

 

参考资料

  1. 全球艾滋病毒统计——2025年实况报道。日内瓦：联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署；2025年(https://www.unaids.org/sites/default/files/2025-07/2025_Global_HIV_Factsheet_en.pdf)。
  2. Girón-Callejas, A., Lorenzana, R., Pickles, M. et al. High HIV viral suppression among adults receiving WHO-recommended first-line dolutegravir-based antiretroviral therapy in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis of programmatic evidence. AIDS Res Ther 22, 91 (2025). https://doi.org/10.1186/s12981-025-00788-8
  3. Loosli T, Han N, Hauser A, Josi J, Ingle SM, van Sighem A et al. Predicted dolutegravir resistance in people living with HIV in South Africa during 2020–35: a modelling study. Lancet Glob Health. 2025;13(4):e698–706 (https://doi.org/10.1016/S2214-109X(24)00553-9)
  4. Bamford A, Hamzah L, Turkova A. Paediatric antiretroviral therapy challenges with emerging integrase resistance. Curr Opin HIV AIDS. 2024 Nov 1;19(6):323-329. doi: 10.1097/COH.0000000000000876. Epub 2024 Jul 5. PMID: 38967797; PMCID: PMC11451947 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10552825/pdf/aids-37-2097.pdf)
  5. Ahluwalia AK, Inzaule S, Baggaley RC, Vitoria M, Schaefer R, Schmidt HA, Rodolph M, Giron A, Jordan MR. Characterization of dolutegravir drug resistance in persons diagnosed with HIV after exposure to long-acting injectable cabotegravir for preexposure prophylaxis. AIDS. 2022 Nov 1;36(13):1897-1898. doi: 10.1097/QAD.0000000000003322. PMID: 36172874; PMCID: PMC9594132 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9594132/)
  6. van Zyl G, Prochazka M, Schmidt HA, Orrell C, Schapiro JM, McCluskey SM, Vitoria M, Kantor R, Parikh UM, Rodolph M, Jordan MR, Shafer RW. Lenacapavir-associated drug resistance: implications for scaling up long-acting HIV pre-exposure prophylaxis. Lancet HIV. 2025 Oct;12(10):e732-e736. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00128-6. Epub 2025 Jun 18. PMID: 40543515; PMCID: PMC12435527 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12435527/)